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张文宏：分阶段治疗对于乙肝功能性治愈非常关键

来源: 上海作者: 黑匣子速记类型: 其他发表: 2025-06-23 浏览:

张文宏：当时大家要做这个研究主要的基点还是基于我们学科在演变过程当中必须面对未来的患者人群。通过大家抗病毒治疗，目前乙型肝炎病人特别是中末期肝病患者、重镇肝炎发生率逐渐降低，但是携带乙型肝炎病毒患者人群其实并不低。这个人群随着生命周期的延长，他们在未来会出现各种肝硬化和肝癌的疾病负担，特别是因为抗病毒治疗后，肝硬化法发病率降低，肝癌的负担会成为一个非常重要的现实的一个挑战。
根据中国最新的CSCO上发表的原法性肝癌临床登记数据，我们可以看到中国的HCC在国际上至少在50%以上，而且这个比例目前还在升高。也就是世界上的大半以上的干细胞肝癌是由我们来贡献它的发病率，但是如果进一步我们对这个发病的病因进行探索你会发现慢行乙肝贡献的病因尤其巨大，占了所有中国HCC患者的90%以上。这个数据应该是对于我们未来在降低中国肝癌发生以及提高五年生存率的靶标人群，我们作为感染乙肝学科发展面临的挑战也就是要把这个群体管理在自己手里。
在这方面我们很想知道中国在肝癌方面的五年相对生存率到底在全球居于什么水平？目前在全球发达国家，五年肝癌生存率都可以维持在50%以上，甚至于到70、80%。但是根据中国我们著名的肝癌国家？？贺杰院士发表的2003-2015五年相对生存率数据我们看到极不乐观。小于45岁一直到大于75岁几个年龄层，他的五年相对生存率其实都是维持在20%以下，这个水平我们认为是非常低的，为我们未来如何降低肝癌的病死率特别是在我们自己管理的病人当中让他病死率下降、生存率提高是我们重要的努力方向。现在很多外科医生认为刀已经开的很好了，化疗也用了国际先进的方案，但是我经常跟大家交流的时候会提到为什么刀开的好、化疗药物也用的高级，但是五年相对生存率就是低？这个核心的环节就是我们对于全流程肝病管理没有掌握在肝病医生手中、没有掌握在感染与肝病的学科手中。
当前也是在肝病学会、感染病学会很多专家，特别是庄辉院士等专家的发起和大家共同努力下，慢行乙肝防治指南进行了更新。这个更新就是直接针对乙肝病毒诱发的肝癌是我们未来巨大的挑战来提前对乙肝病毒造成的免疫损伤和肝癌进行干预。这个做法唯一一点只有抗病毒治疗。国际上有大量研究已经证明，所有的肝癌无论是病毒性肝炎还是非病毒性肝炎，针对病因的治疗才是最根本的。所以这种情况下，我们必须对病因治疗进行积极的干预。在这里我们可以看到三条曲线非常代表很好的控制病因和没有控制病因或者是仅一般性的控制病因，在这种情况下它的生存时间是不一样。
所以对于未来乙肝如何来做，我们非常重要的是在，在2022年欧肝会上我们可以看到如果表面抗原清除和没有清除最终达到的结局是完全不一样的。无论是通过统计学的匹配或者不匹配，再乃至于这样一个队列研究当中，我们可以看到最终是它的肝癌发病率差异很大。我们当时也是对于肝癌的消除寄予非常大的期待，我们只有把乙肝最终的转阴作为我们最终的治疗目标才能够真正降低慢乙肝患者相应的肝癌的发生率。
在这种情况下，我们也在评估国际大型临床研究和队列研究的一些数据，首先我们可以看到乙肝研究的网络，这个网络由美国国立卫生院在2008年成立，当时在NIH支持下，有28个免疫中心数据进行协调，在这里有儿童队列、大于18岁队列，还有一些由研究者发起的研究，慢乙肝我们可以看到有恩替卡韦配合干扰素，在治疗阴性、阳性病人单纯治疗队列、联合治疗队列等等。在2008年启动以来，这样一个慢乙肝抗病毒治疗网络发表了大量文章，所以你可以看到目前我们在2022年中国慢乙肝指南更新过程中运用了大量这些数据，所以进行长程、高质量的队列研究，并且收集数据是我们下阶段急需补足的一个重要的研究的缺口，我们在中国长程治疗研究、高质量研究相对来讲比较的缺乏。
相比较而言，除了肝癌以外，其他的学科像心血管Framingham它的研究，这项研究是Framingham侵占研究是国际上循诊医学里面一个丰碑，它总共延续了70年，今天大家熟知的降血脂治疗、降血压治疗等研究的成果，我们今天开展广泛的降压治疗、降血脂治疗来预防心脏时间和脑血管事件，这些数据都是来自于起始于1948年的Framingham侵占研究。所以我们如何来学习国际的这样临床研究思维是我们下一个阶段应该予以充分的关注，也是在这个基础上，中国也是开展了大量的大型的研究网络和队列研究。这个工作我们能不能坚持下去，能够维持非常高质量是我们一直比较担心的问题。
中国慢乙肝治疗以及随访当中，应该大家值得自豪的还是台湾的同道在中国台湾开展一项大型队列研究，REVEAL-HBV，这个研究在抗病毒治疗以来一直对我们提供了大量的珍贵的数据。在这里也包括台湾的几个团队大家都非常熟知的特别是台大医院的团队贡献了很多力量。在这里有长期随访研究当中对于肝癌的预防研究，特别是抗病毒治疗以及其他手段预防肝癌获得了相当多的数据。
除此以外，最近由Hlrode G牵头的全球91%以上是亚洲人组成的国际的多中心慢乙肝核甘类停药队列研究也为最近欧肝来更新停药的一些指南提供了非常好的数据，这个研究是RETRACT研究。就是揭示了停药后复发率以及抗原转阴率，为我们后续更新抗病毒治疗策略提供了非常好的数据队列。
在这个基础上，我们也可以看到在公共卫生方面中国医科院和英国牛津大学有一个前瞻性研究，15年随访，来探索中国人群主要疾病因素。在这里51万人，10个城市和农村，覆盖了2004-2008年开展基线调查，每4-5年要对队列当中抽取5%成员进行重复调查，到目前为止13、14年做过两次调查，像这些都可以对我们中国乙肝患者疾病负担给出了很好的数据。但是在这抗病毒治疗一些数据还不够完整和不够持续。随访的时间点也比较少，也是在这个基础上，我们在中国肝炎基金会基础上，特别是今天在这里我们也看到梁部长也在，我记得疫情前面我们就开始启动中国的慢乙肝抗病毒治疗预防肝癌真实世界研究，称为绿洲计划。旨在在全国多中心、前瞻性的真实世界研究。调查分析中国目前的慢乙肝患者的情况，而且对抗病毒治疗来阻止肝癌发生提供证据，同时也会提供一些非常关键的功能性治愈一些数据，这个研究目前从一开始建立到现在我们可以看到2020年6月份开始萌生这个想法，数次讨论，2020年7月份在北京开启动会，当时除了梁部长以外，庄辉院士、小元教授都在列，中国很多专家都参加了这个启动会。最后一例是2022年10月份入组结束，现在总体参与的医院现在已经成为亚洲最大的前瞻性慢乙肝真实世界队列研究，295家医院有40家分中心来参加，项目医院接近300，累计入组，当时目标入组3万例，但是最后统计的时候，是因为终止入组的时候作为一个时间点也有大量病人入组，最终我们结算后是32071例，干扰素组和核甘组都有大量病人，现在已经在长期随访之中数篇数据公布，1.5年项目启动阶段性数据。很多病人还没有随访到1年以上，所以这个数据是当时启动到1.5年后把部分病人数据拿出来初步分享。在这里可以看到在基线高表面抗原水平病人临床治愈率无论用什么治疗方案，表面抗原转阴率都是很低，都只有5%以下，这再次证明中国未来对于慢乙肝功能性治愈而言，表面抗原基线水平是非常关键。我们可能需要通过长期的治疗才能达到表面抗原功能性治愈，所以我们一步到位想达到临床治愈是很困难的。如果高表面抗原水平我们有可能通过多次治疗，但是多次治疗的方案到底可靠不可靠？左边是我们的模式设想，我们有没有可能通过分阶段性间歇性治疗通过盘山公路一样的一路走到底？我们可以看到两个柱状图，如果通过初步治疗，高表面抗原水平经过48周治疗后，你会发现peg治疗这一个组，有43%的人可以达到表面抗原水平降到1500以下。所以治疗效果也是不错的。核甘治疗当中，通过一年治疗也有20%人可以达到表面抗原下降到1500以下。表面抗原下降到1500以下病人再进行干扰素治疗，它的转阴率可以提高了。可以达到接近20%水平。这说明无论哪一个方案治疗，表面抗原水平达到1500以下再进行治疗，一年后表面抗原水平就可以达到20%左右表面抗原转阴，这个分阶段治疗策略对于我们未来设计功能性治愈非常关键。
最近欧洲马上要召开EASL会议，我们也进一步把两年阶段性数据在欧肝上会进行交流。在这里提前和各位进行分享。在这里我们可以看到左边这副图是治疗48周之后表面抗原转阴情况，表面抗原低于1500IU/ml患者当中，无论干扰素单药治疗还是联合治疗，48周基于干扰素治疗表面抗原转阴率都非常高，都达到了接近30%左右水平。反过来长期治疗两年核甘这一组继续单药治疗病人也有相当多病人也获得了表面抗原阴转。这个数据可以看到，表面抗原如果在1500以下患者当中，经过治疗，最终30%以上病人在情况最好病人当中可以达到30%以上。反过来如果治疗48周病人基线是1500以上的病人，转阴比例是相当低的。这就意味着我们要通过多次治疗在优势人群进行反复治疗，最终达到功能性治愈概率逐步增高，在这里也进一步为我们未来启用其他小分子治疗药物来获得表面抗原转阴提供了很好基础。阶段性数据里面我们还看到表面抗原显著降低患者比例，也就是说如果病人不按照表面抗原水平高或者低来进行选择，左边这个图，表面抗原基线小于1500，治疗一年，干扰素治疗组表面抗原显著降低，显著降低是指表面抗原至少1个log以上降低，右边这个图是表面抗原基线大于1500，但是通过干扰素治疗，基本上有同等水平获益。也就是他的表面抗原也会有1个log左右下降，也可以达到30%以上。核甘类也可以有一定水平达到表面抗原下降，这就意味着长时间抗病毒治疗，我们有条件创造优势病人治疗人群。这个群体我们再经过干扰素治疗，获得表面抗原治愈概率就会越来越高。所以这个方案我们就称之为分阶段的治疗最终获得功能性治愈一个技术策略，今天可以以盘山公路形式来表述。但是最为关键大家还是在考虑肝癌的发生，肝癌发生的数据非常惊喜，我们可以看到18个月内发生肝癌总共28例，干扰素治疗组累计肝癌发生率显著低于核甘类治疗组，干扰素治疗里面累计肝癌发生率是0.03%，核甘治疗组是0.12%。通过COX回归把各个因素进行匹配以后，我们发现两组差异性仍然极为显著。与核甘类治疗相比，干扰素治疗组相对危险度是0.153%，就意味着可以把肝癌发生的风险在这里用了一年半的时间内下降了85%，随着时间延长，5年、10年我们还可以看到更多确定的数据。所以这个数据为我们后续大家应用以免疫治疗为主的方案来降低肝癌的发生奠定了非常好的工作基础。
总结：阶段性数据和以往报道过和大家临床经验是一致的，高基线标线抗原水平患者一步到位获得表面抗原转阴是比较困难的，但是分阶段把患者HBsAg下降到1500以下患者获益的程度会提高，但是无论是表面抗原水平高或者低，通过干扰素治疗都可以显著降低肝癌的发生风险。所以在这里我们还期待更加长时间的观察。我在这里特别感谢参与绿洲计划各个合作医院，也就是因为这么多年大家一起努力，目前我们能够维持非常高的随访率和降低脱落率来获得国际认可的这些数据，今年这些数据在欧肝会上会进一步交流，再次感谢参与绿洲计划各个团队！（第五届慢乙肝临床治愈峰会暨中国派高峰论坛实录节选）

张文宏：分阶段治疗对于乙肝功能性治愈非常关键

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